La guerra atómica global del año 2077 dejó a los EE.UU. totalmente destrozados, pero los residentes de Vault 101 disfrutan de una vida sin el estrés del mundo exterior. Insectos gigantes, asaltantes, esclavitud y ni siquiera los supermutantes son rival para la superioridad técnica de Vault-Tec. Aunque una fatídica mañana, te levantas para descubrir que tu padre ha desafiado al Supervisor y abandonado la comodidad y seguridad que proporciona Vault 101 por razones desconocidas. Dejando el único hogar que jamás has conocido, sales del refugio al sol abrasador de Wasteland en busca de tu padre, y de la verdad.

Fallout 3 Game of the Year incluye, además del juego original de Fallout 3, todas las expansiones lanzadas hasta el momento: Operation Anchorage, The Pitt, Broken Steel, Point Lookout y Mothership Zeta.