Debido a un caos ecológico y sísmico mundial ocurrido a mediados del siglo 22, los Estados Unidos han quedado divididos en dos por “la gran riada”. Al derretirse el casquete polar, el río Mississippi ha destruido la sección central de los Estados Unidos, provocando que un gobierno federal escaso en recursos termine por cortar literalmente el país en dos mitades que tendrán que enfrentarse para sobrevivir.

Para sobrevivir en este nuevo mundo, el este, ahora conocido como la Alianza Atlántica (aludiendo a su unión con Europa) pone toda su fe en la cibernética, una rama de la tecnología con más de 150 años de existencia pero en continua evolución. El otro lado del continente inundado, los estados del oeste (ahora llamados República de Pacífica) se han aliado con Asia y han decidido resolver sus problemas por medio de la genética, consiguiendo reestructurar el ADN de sus habitantes; un método que la Alianza Atlántica encuentra moralmente reprochable.

En 2.161, tan solo hace falta una maniobra militar no autorizada en Pacífica para que el presidente, recientemente restituido, ordene un ataque en el corazón de este territorio: un puesto avanzado de la ahora seca bahía de San Francisco. Este ataque tiene como resultado algo impensable: un conflicto de dimensiones épicas y con implicaciones globales que se libra en tierras norteamericanas. Mason Briggs, uno de los soldados de la contienda, utiliza armamento explosivo (capaz de deformar la tierra) para cambiar el curso de la batalla: no solo destruirá todo a su paso, sino que lo transformará por completo para obtener una ventaja estratégica de una forma nunca antes vista en un juego. Con un arsenal tan devastador en sus manos, Briggs nunca dejará el campo de batalla tal y como se lo encuentre.

Además de este extraordinario armamento que permite al jugador hacer cosas que antes solo podía imaginar, cada bando del conflicto (Pacífica y la Alianza Atlántica) cuenta con soldados cuyos poderes superan ampliamente los de los hombres normales. Los aumentos genéticos otorgan habilidades increíbles a las fuerzas de Pacífica, mientras que los soldados de la Alianza Atlántica (como Briggs) contraatacan con un método más “tradicional”: la cibernética. Los diferentes estados de superhumanidad de cada bando tienen como resultado tácticas de combate equilibradas pero estilísticamente diferentes, jamás vistas con anterioridad.